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    本發明之課題為提供一種以作為α2δ配位子而具有優異活性化合物之製造方法。其解決手段為一種方法，其係使用重排反應來製造具有一般式(VI)的化合物或其鹽。□[式中，R1：氫原子或C1~C6烷基]
    公开号:TW201302694A
    申请号:TW101120397
    申请日:2012-06-07
    公开日:2013-01-16
    发明作者:Yoshitaka Nakamura
    申请人:Daiichi Sankyo Co Ltd；
    IPC主号:C07C227-00
    专利说明:
    經克來森重排反應之雙環化合物之製造方法
    本發明關於一種二環性γ-胺基酸衍生物或其藥理學上可容許的鹽，特別是作為α2δ配位子而具有活性的化合物及其中間體之製造方法。
    對於電位依賴性鈣通道的α2δ次單元表現出高親和性結合的化合物，例如在神經因性疼痛的治療之中明顯有效(參照例如非專利文獻1及非專利文獻2)。
    現在，神經因性疼痛的治療藥已知數種α2δ配位子，α2δ配位子有例如Gabapentin、Pregabalin等。如這些化合物般的α2δ配位子對於癲癇及神經因性疼痛等的治療為有用的(例如專利文獻1)。其他化合物係揭示於例如專利文獻2、專利文獻3、專利文獻4等。
    另外申請人至目前為止，關於α2δ配位子及其製造方法提出了專利文獻5及專利文獻6這些文獻報告。 [先前技術文獻] [專利文獻]
    [專利文獻1]US2006/154929
    [專利文獻2]US2003/220397
    [專利文獻3]US2004/152779
    [專利文獻4]US2003/78300
    [專利文獻5]US2010/249229
    [專利文獻6]WO2010/110361 [非專利文獻]
    [非專利文獻1]JBiol.Chem.271(10)：5768~5776,1996
    [非專利文獻2]JMed.Chem.41：1838~18445,1998
    本發明目的為提供一種二環性γ-胺基酸衍生物或其藥理學上可容許的鹽，特別是作為α2δ配位子而具有活性化合物；及其中間體之製造方法。
    在專利文獻5或專利文獻6中報告了如示意圖1所記載般的製造方法，而這次本案的發明人等採取：(1)改善步驟1-步驟4的產率、(2)可使用更廉價的原料來製造、(3)使步驟4的攪拌容易進行並提升再現性作為課題而潛心持續研究，結果解決了課題而完成本發明。
    [式中，各取代基如以下所述般定義：R1：氫原子或C1~C6之烷基]。
    以下對本發明作說明。
    [1]一種方法，其係製造具有一般式(I)的化合物及具有一般式(II)的化合物之方法， [式中，取代基如以下所述般定義：R1：氫原子或C1~C6之烷基]
    (1)藉由將具有一般式(III)的化合物在酸酐、或酸酐及酸的存在下加熱，製造具有一般式(IV)的化合物， [式中，取代基如以下所述般定義：R1：氫原子或C1~C6之烷基]
    (2)藉由將具有一般式(IV)的化合物在鹼、或鹼及觸媒的存在下與丙二酸一起加熱製造具有一般式(V)的化合物， [式中，取代基如以下所述般定義：R1：氫原子或C1~C6之烷基]
    (3)藉由將具有一般式(V)的化合物在酸酐及3級胺的存在下加熱製造具有一般式(I)的化合物及具有一般式(II)的化合物。
    [2]如[1]所記載之方法，其中R1為甲基、乙基或丁基。
    [3]如[1]所記載之方法，其中R1為乙基。
    [4]如[1]至[3]之任一項所記載之方法，其中(1)所使用的的酸酐為醋酸酐。
    [5]如[1]至[4]之任一項所記載之方法，其中(1)所使用的的酸為順丁烯二酸。
    [6]如[1]至[5]之任一項所記載之方法，其中(2)所使用的鹼為吡啶。
    [7]如[1]至[6]之任一項所記載之方法，其中(2)所使用的觸媒為哌啶或啉。
    [8]如[1]至[7]之任一項所記載之方法，其中(3)所使用的的酸酐為醋酸酐，並且3級胺為三乙胺。
    [9]一種方法，其係製造具有一般式(VI)的化合物或其鹽之方法， [式中，取代基如以下所述般定義：R1：氫原子或C1~C6之烷基]
    藉由[1]所記載之製造之方法製造具有一般式(I)的化合物及具有一般式(II)的化合物之後，使用此具有一般式(I)的化合物及具有一般式(II)的化合物製造具有一般式(VI)的化合物或其鹽。
    藉由本發明之製造方法可提供一種作為α2δ配位子而具有優異活性的二環性γ-胺基酸衍生物、其製造中間體及該等的鹽。
    依據本發明，僅使用廉價的原料即可製造目標化合物，沒有必要使用氫化鈉或正丁基鋰或硼氫化鈉等的起火危險性高的試藥。另外，不需將低沸點的化合物分離即可連續實行製造步驟，可在均勻系統進行反應，因此可效率良好地製造目標化合物。[實施發明之形態]
    「C1~C6之烷基」是指碳數為1~6個的直鏈狀或支鏈狀烷基，已知有例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。 (1)克萊森(Claisen)重排反應(示意圖2)
    藉由使具有一般式(III)的化合物在克萊森重排反應的條件下進行反應，而製造具有一般式(IV)的化合物。
    [式中，取代基如以下所述般定義：R1：氫原子或C1~C6烷基]。
    此反應所使用的酸酐適合為醋酸酐、丙酸酐、丁酸酐、琥珀酸酐等，更適合為醋酸酐。
    在此反應之中並不需要使用觸媒，而藉由添加觸媒量的酸可促進反應。觸媒所使用的酸適合為羧酸，更適合為順丁烯二酸。
    在此反應之中並不需要使用溶劑，而若使用二甲基乙醯胺之類的非質子性極性溶劑，則可促進反應的進行。
    此反應適合藉由加熱至100~130℃左右進行10~30小時左右。 (2)Knovenagel型縮合反應(Doebner型反應、示意圖3)
    藉由使具有一般式(IV)的化合物在Knovenagel型縮合反應的條件下進行反應，而製造具有一般式(V)的化合物。
    [式中，取代基如以下所述般定義：R1：氫原子或C1~C6烷基]。
    此反應所使用的鹼適合為吡啶。藉由加入哌啶或啉等以作為觸媒，可使反應平順地進行。
    此反應係藉由加熱使反應進行，而適合為70℃以上的加熱。
    此反應所使用的溶劑適合為吡啶、乙腈或甲苯。 (3)[2+2]加成環化反應(示意圖4)
    藉由使具有一般式(V)的化合物在[2+2]加成環化反應的條件下進行反應，而製造具有一般式(I)的化合物及具有一般式(II)的化合物。
    [式中，取代基如以下所述般定義：R1：氫原子或C1~C6烷基]。
    此反應所使用的的酸酐適合為醋酸酐、丙酸酐、丁酸酐，更適合為醋酸酐。
    此反應所使用的3級胺適合為三乙胺、三丙胺、三丁胺、N-甲基啉，更適合為三乙胺。
    此反應所使用的溶劑適合為非質子性溶劑，N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲亞碸、N-甲基-2-吡咯啶酮、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮，更適合為N,N-二甲基乙醯胺。
    此反應係藉由加熱來進行，而適合的反應溫度為100~120℃，此情況下的反應時間為5~10小時。
    使用具有一般式(I)的化合物及具有一般式(II)的化合物，藉由先前所記載之專利文獻6(WO2010/110361)所記載之方法進行製造，藉此可製造具有一般式(VI)的化合物。
    關於本發明中之「鹽」，在一般式(VI)所表示之化合物等之中，在其構造中具有胺基及/或羧基的情況下，因為使其與酸或鹼發生反應而形成鹽，因此意指此鹽。
    具有一般式(VI)的化合物等會有因為放置於大氣中或進行再晶析而吸收水分，附帶了吸附水而成為水合物的情況，這種水合物亦包含在本發明之鹽。
    具有一般式(VI)的化合物，或其藥理學上可容許的鹽可作為α2δ配位子而表現出活性，對於電位依賴性鈣通道的α2δ次單元具有親和性，作為疼痛、中樞神經性障礙及其他障礙的治療及/或預防所使用的醫藥組成物的有效成分為有用的。 [實施例] (實施例1)3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6酮 (1-a)1,1-雙(烯丙氧基)丁烷
    在氮氣環境下使丁醛(100mL，1.11mol)與烯丙醇(100g，1.72mol)溶於己烷(400mL)，加入硫酸鎂(82.90g，0.69mol)並攪拌。將此混合物冷卻至10℃以下，添加對甲苯磺酸‧單水合物(3.28g，0.017mol)。將反應混合物在15℃以下攪拌1小時，加熱至室溫(約25℃)之後，進一步攪拌約2小時半。將反應混合物再度冷卻至10℃以下，依序添加碳酸鉀(2.38g)及水(400mL)。攪拌至不溶物溶解，將有機層分液後，以水(100mL)洗淨。將所得到的有機層在減壓下濃縮，將殘渣蒸餾(約20mmHg，80~85℃)，藉此得到標記化合物(132.83g，產率91%，無色油狀物)。
    1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 0.94(t,3H,J=7.4 Hz),1.35~1.45(m,2H),1.61~1.66(m,2H),4.01(dd,2H,J=5.6,12.0 Hz),4.09(dd,2H,J=5.6,12.0 Hz),4.61(t,1H,J=5.8 Hz),5.16(dd,2H,J=1.6,10.8 Hz),5.29(dd,2H,J=1.6,17.2 Hz),5.92(ddt,2H,J=10.8,17.2,5.6 Hz). (1-b)2-乙基戊-4-烯醛
    在氮氣環境下使1,1-雙(烯丙氧基)丁烷(102.15g，0.60mol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(306mL)，添加醋酸酐(170mL，1.80mol)與順丁烯二酸(3.48g，0.03mol)並加以攪拌。將反應混合物加熱至120~125℃，在此溫度下攪拌24小時之後，冷卻至10℃以下。在反應混合物中添加甲苯(410mL)、水(410mL)並加以攪拌，同時徐緩加入25%氫氧化鈉水溶液(586mL)，將有機層分液。將水層以甲苯(210mL)萃取，與前述有機層合併之後，依序以水(102mL)
    、20%食鹽水(102mL)洗淨。將有機層過濾而除去不溶物之後，不需進行濃縮或精製即可使用於後續步驟。以氣相層析對此處所得到的粗生成物之溶液分析的結果，含有2-乙基戊-4-烯醛(58.44g，產率87%)。
    1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 0.93(t,3H,J=7.4 Hz),1.53~1.61(m,1H),1.64~1.73(m,1H),2.21~2.34(m,2H),2.37~2.44(m,1H),5.04~5.11(m,2H),5.75(ddt,1H,J=10.0,17.2,7.0 Hz),9.62(d,1H,J=2.0 Hz). (1-c)(2E)-4-乙基庚-2,6-二烯酸
    在氮氣環境下在上述方法所得到的2-乙基戊-4-烯醛之甲苯溶液(含有58.44g)中依序加入丙二酸(93.74g，0.90mol)、乙腈(306mL)、啉(26mL，0.30mol)、吡啶(97mL，1.20mol)，花費約1小時徐緩加熱約80℃。在約80℃下攪拌13.5小時之後，再加入丙二酸(6.24g，0.06mol)，進一步在約80℃下攪拌3小時，冷卻至室溫。在反應混合物中添加水(408mL)，加入濃鹽酸(130mL)，將有機層分液。將水層以甲苯(153mL)萃取，將前述有機層合併之後，藉由2M NaOH水溶液將目標產物萃取至水層2次(各次分別為360mL、90mL)。將水層合併之後，加入濃鹽酸(80mL)調整成酸性，以甲苯萃取2次(每次為204mL)。將有機層合併之後，以水(102mL)洗淨，將有機層在減壓下濃縮，而得到標記化合物(100.57g，黃色油狀物)。
    1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 0.88(t,3H,J=7.4 Hz),1.32~1.42(m,1H),1.50~1.60(m,1H),2.12~2.25(m,3H),5.00~5.06(m,2H),5.65~5.76(m,1H),5.80(d,1H,J=15.8 Hz),6.90(dd,1H,J=8.4,15.8 Hz). (1-d)3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6酮
    在氮氣環境下使上述方法所得到的(2E)-4-乙基庚-2,6-二烯酸(100.57g)溶於N,N-二甲基乙醯胺(255mL)，並加入醋酸酐(108mL，1.14mol)、三乙胺(79mL，0.57mol)。將反應混合物加熱，在115~117℃下攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入正己烷(510mL)、水(714mL)，將有機層分液。將水層以己烷萃取2次(各255mL)，將有機層全部合併之後，依序以5%碳酸氫鈉水(102mL)、水(102mL)洗淨。將所得到的有機層在減壓下濃縮，並將殘渣蒸餾(90~100℃，約25mmHg)，藉此得到標記化合物(50.92g，無色油狀物)。(由1,1-雙(烯丙氧基)丁烷計算出的產率為62%)
    1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.07(t,3H,J=7.4 Hz),2.14(q,2H,J=7.4 Hz),2.28~2.34(m,1H),2.75~2.86(m,3H),3.16~3.25(m,1H),4.16~4.22(m,1H),5.20~5.24(m,1H). (實施例2)3-甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6酮 (2-a)1,1-雙(烯丙氧基)丙烷
    在氮氣環境下使丙醛(81mL，1.11mol)與烯丙醇(100g，1.72mol)溶於己烷(400mL)，加入硫酸鎂(82.90g，0.69mol)並加以攪拌。將此混合物冷卻至10℃以下，並添加對甲苯磺酸‧單水合物(3.28g，0.017mol)。將反應混合物在15℃以下攪拌1小時。在反應混合物中依序添加碳酸鉀(2.38g)及水(400mL)。攪拌至不溶物溶解，將有機層分液後，以水(100mL)洗淨。將所得到的有機層在減壓下濃縮，並將殘渣蒸餾(約25mmHg，67~72℃)，藉此得到標記化合物(113.67g，產率85%，無色油狀物)。
    1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 0.94(t,3H,J=7.4 Hz),1.681(dq,2H,J=5.8,7.4 Hz),3.99~4.04(m,2H),4.08~4.13(m,2H),4.53(t,1H,J=5.8 Hz),5.15~5.18(m,2H),5.27~5.32(m,2H),5.88~5.98(m,2H). (2-b)2-甲基戊-4-烯醛
    在氮氣環境下使1,1-雙(烯丙氧基)丙烷(93.73g，0.60mol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(281mL)，添加醋酸酐(170mL，1.80mol)與順丁烯二酸(3.48g，0.03mol)並加以攪拌。將反應混合物加熱至115~121℃，在此溫度下攪拌24小時之後，冷卻至10℃以下。在反應混合物中添加甲苯(380mL)、水(570mL)並加以攪拌，同時徐緩加入50%氫氧化鈉水溶液(294mL)，將有機層分液。將水層以甲苯(190mL)萃取，與前述有機層合併之後，以10%食鹽水(190mL)洗淨。將有機層以硫酸鈉乾燥並過濾後，濾液不需進行濃縮或精製即可使用於後續步驟。 (2-c)(2E)-4-甲基庚-2,6-二烯酸
    在氮氣環境下在上述方法所得到的2-甲基戊-4-烯醛之甲苯溶液中依序加入丙二酸(99.90g，0.96mol)、乙腈(285mL)、啉(26mL，0.30mol)、吡啶(97mL，1.20mol)，加熱至70~80℃並攪拌約21小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加水(380mL)，加入濃鹽酸(130mL)而將有機層分液。將水層以甲苯(140mL)萃取，將前述有機層合併之後，依序以2M NaOH水溶液(358mL)、1.3M NaOH水溶液(134mL)對水層進行萃取。將水層合併之後，加入濃鹽酸(80mL)而調整成酸性，以甲苯萃取2次(190mL，95mL)。將有機層合併之後，以水(95mL)洗淨，將有機層在減壓下濃縮，得到標記化合物(69.05g，褐色油狀物)。
    1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.08(d,3H,J=7.2 Hz),2.08~2.23(m,2H),2.41~2.48(m,1H),5.02~5.08(m,2H),5.68~5.77(m,1H),5.80(dd,1H,J=1.2,16.0 Hz),7.02(dd,1H,J=7.4,16.0 Hz). (2-d)3-甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6酮
    在氮氣環境下使上述方法所得到的(2E)-4-甲基庚-2,6-二烯酸(67.74g)溶於N,N-二甲基乙醯胺(210mL)，加入醋酸酐(91mL，0.96mol)、三乙胺(67mL，0.48mol)。將反應混合物加熱，在115~120℃下攪拌6小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入正己烷(360mL)、水(540mL)，而將有機層分液。將水層以己烷萃取2次(各180mL)，將有機層全部合併之後，依序以5%碳酸氫鈉水(90mL)、水(90mL)洗淨。將所得到的有機層在減壓下濃縮，並將殘渣蒸餾(74~76℃，約25mmHg)，藉此得到標記化合物(39.09g，無色油狀物)。(由1,1-雙(烯丙氧基)丙烷計算出的產率為54%)
    1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.80(s,3H),2.26~2.32(m,1H),2.72~2.86(m,3H),3.16~3.26(m,1H),4.15~4.23(m,1H),5.20~5.24(m,1H). (實施例3) (3-a)1,1-雙(烯丙氧基)己烷
    在氮氣環境下使己醛(138mL，1.11mol)與烯丙醇(100g，1.72mol)溶於己烷(400mL)，加入硫酸鎂(82.90g，0.69mol)並且攪拌。使此混合物冷卻至10℃以下，並添加對甲苯磺酸.單水合物(3.28g，0.017mol)。將反應混合物在15℃以下攪拌1小時。在反應混合物中依序添加碳酸鉀(2.38g)及水(400mL)。攪拌至不溶物溶解，將有機層分液後，以水(100mL)洗淨。將所得到的有機層在減壓下濃縮，將殘渣蒸餾(約25mmHg，110~118℃)，藉此得到標記化合物(151.20g，產率89%，無色油狀物)。
    1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 0.90(t,3H,J=6.8 Hz),1.26~1.42(m,6H),1.62~1.68(m,2H),4.02(dd,2H,J=5.6,12.8 Hz),4.11(dd,2H,J=5.6,12.8 Hz),4.60(t,1H,J=5.8 Hz),5.17(dd,2H,J=1.8,10.6 Hz),5.29(dd,2H,J=1.8,17.4 Hz),5.92(ddt,2H,J=10.6,17.4,5.6 Hz). (3-b)2-烯丙基己醛
    在氮氣環境下使1,1-雙(烯丙氧基)己烷(118.98g，0.60mol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(320mL)，添加醋酸酐(170mL，1.80mol)與順丁烯二酸(3.48g，0.03mol)並加以攪拌。將反應混合物加熱至115~126℃，在此溫度下攪拌25小時之後，冷卻至10℃以下。在反應混合物中添加甲苯(480mL)、水(720mL)並加以攪拌，同時徐緩加入50%氫氧化鈉水溶液(294mL)，而將有機層分液。將水層以甲苯(240mL)萃取，與前述有機層合併之後，以10%食鹽水(240mL)洗淨。將有機層以硫酸鈉乾燥並過濾後，濾液不需進行濃縮或精製即可使用於後續步驟。 (3-c)(2E)-4-烯丙基辛-2-烯酸
    在氮氣環境下在上述方法所得到的2-烯丙基己醛之甲苯溶液中依序加入丙二酸(99.90g，0.96mol)、乙腈(360mL)、啉(26mL，0.3mol)、吡啶(97mL，1.2mol)，花費1小時20分鐘徐緩加熱至72~82℃，在此溫度下攪拌約24小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加水(480mL)，並加入濃鹽酸(130mL)，而將有機層分液。將水層以甲苯(180mL)萃取，將前述有機層合併之後，依序以2M NaOH水溶液(358mL)、1.3M NaOH水溶液(134mL)對水層進行萃取。將水層合併之後，加入濃鹽酸(80mL)而調整成酸性，以甲苯萃取2次(240mL，180mL)。將有機層合併之後，以水(120mL)洗淨，將有機層在減壓下濃縮，得到標記化合物(99.11g，褐色油狀物)。
    1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 0.88(t,3H,J=7.2 Hz),1.16~1.39(m,5H),1.45~1.54(m,1H),2.09~2.36(m,3H),5.00~5.05(m,2H),5.65~5.76(m,1H),5.79(d,1H,J=15.6 Hz),6.90(dd,1H,J=8.6,15.6 Hz). (3-d)3-丁基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6酮
    在氮氣環境下使上述方法所得到的(2E)-4-烯丙基辛-2-烯酸(99.10g)溶於N,N-二甲基乙醯胺(297mL)，加入醋酸酐(103mL，1.09mol)、三乙胺(76mL，0.55mol)。將反應混合物加熱，在115~120℃下攪拌6小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入正己烷(480mL)、水(720mL)，將有機層分液。將水層以己烷萃取2次(各240mL)，將有機層全部合併之後，依序以5%碳酸氫鈉水(120mL)、水(120mL)洗淨。將所得到的有機層在減壓下濃縮，將殘渣蒸餾(120~128℃，約25mmHg)，藉此得到標記化合物(61.95g)。(由1,1-雙(烯丙氧基)己烷計算出的產率為63%)
    1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 0.91(t,3H,J=7.4 Hz),1.31(tq,2H,J=7.4,7.4 Hz),1.41~1.49(m,2H),2.13(t,2H,J=7.6 Hz),2.28~2.34(m,1H),2.73~2.86(m,3H),3.16~3.25(m,1H),4.15~4.23(m,1H),5.21~5.25(m,1H). (參考例1)[6-胺基甲基-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]醋酸
    (1-a)4-乙基-3-羥基庚-6-烯酸乙酯
    在3-氧代己酸乙酯(7.91g，50mmol)之四氫呋喃溶液(50mL)中在冰冷下添加氫化鈉(>63%油性，2.09g，55mmol)，並在此狀態攪拌10分鐘。在反應液中滴入正丁基鋰(1.58M己烷溶液，34.8mL，55mmol)，進一步在冰冷下攪拌10分鐘之後，加入烯丙基溴(4.7mL，55mmol)，在此狀態攪拌1小時之後，在室溫下進一步攪拌4小時。在反應液中加入1N鹽酸、飽和氯化銨水溶液之後，以正戊烷萃取。以飽和食鹽水將有機層洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，將溶劑減壓餾除。使所得到的殘渣溶於乙醇(80mL)，在冰冷下加入硼氫化鈉(1.51g，40mmol)，在此狀態攪拌2小時。加入1N鹽酸(50mL)，攪拌30分鐘之後，加入飽和食鹽水，以醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，將溶劑減壓餾除。藉由二氧化矽凝膠管柱層析將殘渣精製，而以淡黃色油狀物質的形式得到目標產物(3.64g，37%，非鏡像異構物的混合物)。
    1H-NMR(400MHz、CDCl3)：δ ppm：0.91(3H,t,J=7.5Hz),1.28(3H,t,J=7.2Hz),1.43~1.55(2H,m),1.98~2.28(2H,m),2.45~2.48(2H,m),2.88~2.93(1H,m),4.07~4.10(1H,m),4.10~4.20(2H,m),5.01~5.09(2H,m),5.75~5.86(1H,m). (1-b)4-乙基-3-羥基庚-6-烯酸
    使4-乙基-3-羥基庚-6-烯酸乙酯(3.64g，18.2mmol)溶於2N氫氧化鉀甲醇溶液(120mL)，在室溫下攪拌一晚。反應液之將溶劑減壓餾除之後，加入1N氫氧化鈉水溶液(200mL)，並以二乙醚萃取。在冰冷下在水層中加入濃鹽酸使其成為酸性之後，再度以二乙醚萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥之後，將溶劑減壓餾除，以淡黃色油狀物質的形式得到目標產物(3.14g，<100%，非鏡像異構物的混合物)。
    1H-NMR(400MHz、CDCl3)：δ ppm：0.91~0.96(3H,m),1.39~1.52(3H,m),2.01~2.28(2H,m),2.52~2.55(2H,m),4.05~4.15(2H,m),5.03~5.10(2H,m),5.74~5.86(1H,m). (1-c)3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基醋酸第三丁酯
    使4-乙基-3-羥基庚-6-烯酸(3.13g，18.2mmol)溶於醋酸酐(15mL)，加入醋酸鉀(4.27g，43.6mmol)，並在室溫下攪拌1小時40分鐘。將反應液加熱回流，攪拌3小時半，使反應液中產生「3-乙基雙環[3.2.0]庚-6-烯-6-酮」之後，在反應液中加入冰水、甲苯，在此狀態並在室溫下攪拌一晚。加入飽和食鹽水(50mL)、甲苯(20mL)並且分液後，將有機層依序以1N氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥並且過濾。將此濾液添加至在冰冷下在二甲氧基磷醯基醋酸第三丁酯(4.48g，20mmol)之四氫呋喃溶液(50mL)中加入氫化鈉(>65%油性，761.9mg，20mmol)所調製出的反應液，進一步攪拌1小時。在反應液中加入飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水並且分液。將水層以醋酸乙酯萃取，並將有機層合併，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑減壓餾除，藉由二氧化矽凝膠管柱層析將殘渣精製，而以淡黃色油狀物質的形式得到目標產物(1.32g，31%，E/Z體混合物)。
    1H-NMR(400MHz、CDCl3)：δ ppm：Major isomer：1.06(3H,t,J=7.4Hz),1.45(9H,s),2.07~2.22(3H,m),2.59~2.70(2H,m),2.87~2.96(1H,m),3.30(1H,ddt,J=8.6,18.4,2.7Hz),3.86~3.88(1H,m),5.22~5.23(1H,m),5.45~5.47(1H,m).
    Minor isomer：1.08(3H,t,J=7.3Hz),1.49(9H,s),2.07~2.21(3H,m),2.43~2.47(1H,m),2.59~2.70(1H,m),2.75~2.85(1H,m),2.87~2.96(1H,m),4.28~4.31(1H,m),5.35~5.38(1H,m),5.45~5.47(1H,m). (1-d)[3-乙基-6-(硝基甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]醋酸第三丁酯
    使[3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基醋酸第三丁酯(1.32g，5.63mmol)溶於硝基甲烷(7mL)，並加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(1.2mL，7.3mmol)，在50~60℃下加熱攪拌7小時。放涼後，加入飽和磷酸二氫鉀水溶液，以醋酸乙酯萃取後，以無水硫酸鎂乾燥，並將溶劑減壓餾除。以二氧化矽凝膠管柱層析將殘渣精製，而以無色油狀物質的形式得到目標產物(1.39g，84%)。
    1H-NMR(400MHz、CDCl3)：δ ppm：1.09(3H,t,J=7.4Hz),1.46(9H,s),1.52(1H,dd,J=7.6,13.2Hz),2.06(1H,d,16.6Hz),2.14(2H,q,J=7.4Hz),2.30(1H,ddd,J=2.4,7.6,13.2Hz),2.47(2H,s),2.49(1H,dd,J=7.6,16.6Hz),2.86(1H,quint,J=7.6Hz),3.21~3.22(1H,m),4.75(1H,d,J=11.7Hz),4.84(1H,d,J=11.7Hz),5.27(1H,s). (1-e)[6-胺基甲基-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]醋酸
    使[3-乙基-6-(硝基甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]醋酸第三丁酯(1.09g，4.71mmol)溶於乙醇(10mL)及水(5mL)，並加入鐵粉(1.32g，23.5mmol)、氯化銨(249.6mg，4.71mmol)，在加熱回流下攪拌2小時。放涼後，以飽和食鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液、及醋酸乙酯稀釋，藉由矽藻土過濾除去不溶物。將濾液分離成有機層與水層，將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑減壓餾除。在殘渣中加入4N鹽酸醋酸乙酯溶液(20mL)，在室溫下攪拌1小時之後，將溶劑減壓餾除。使其懸浮於二氯甲烷，並滴入三乙胺，將所產生的粉末濾出，以二氯甲烷洗淨後使其乾燥，而以白色粉末的形式得到目標產物(425.1mg，43%)。
    1H-NMR(400MHz、CD3OD)：δ ppm：1.10(3H,t,J=7.4Hz),1.48(1H,dd,J=7.5,12.5Hz),2.03~2.08(2H,m),2.14(2H,q,J=7.4Hz),2.46(1H,d,J=16.2Hz),2.46~2.53(1H,m),2.51(1H,d,J=16.2Hz),2.85(1H,quint,J=7.5Hz),3.09~3.10(1H,m),3.14(1H,d,J=13.0Hz),3.18(1H,d,J=13.0Hz),5.38(1H,dd,J=1.7,3.7Hz). (由非鏡像異構物混合物進行光學離析之步驟) (參考例2) [(1R,5S,6S)-6-胺基甲基-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]醋酸第三丁酯 D-苦杏仁酸鹽
    在[6-胺基甲基-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]醋酸第三丁酯(85：15非鏡像異構物混合物)627.0g(Net：543.6g，2.05mol)中加入乙腈4.7L(8.6v/w)，在40度下攪拌。在反應液中加入D-苦杏仁酸116.3g(0.76mmol,0.37eq.)，在40度下攪拌1小時之後，徐冷至3度。在3度下攪拌1小時之後，將結晶濾出。然後，在40度的條件下進行減壓乾燥，而以白色粉末的形式得到[(1R,5S,6S)-6-胺基甲基-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]醋酸第三丁酯 D-苦杏仁酸鹽251.2g(產率：29.4%,97.6%ee,99.6%de)。
    1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：1.04(3H,t,J=7.6 Hz),1.28~1.35(1H,m),1.39(9H,s),1.96~2.11(4H,m),2.28(1H,d,J=15.6 Hz),2.33(1H,d,J=15.6 Hz),2.36~2.40(1H,m),2.72(1H,quint,J=7.6 Hz),3.00(1H,d,J=13.2 Hz),3.03(1H,d,J=13.2 Hz),3.31(1H,br s),4.54(1H,s),5.21~5.23(1H,m),7.13~7.25(3H,m),7.35~7.37(2H,m).
    [α]20 D-104.4°(C=0.108,MeOH).
    分析計算C24H35NO5：C,69.04；H,8.45；N,3.35；Foun C,69.15；H,8.46；N,3.46.
    权利要求:
    Claims (9)
    [1] 一種方法，其係製造具有一般式(I)的化合物及具有一般式(II)的化合物之方法， [式中，取代基如以下所述般定義：R1：氫原子或C1~C6烷基](1)藉由將具有一般式(III)的化合物在酸酐、或酸酐及酸的存在下加熱，而製造具有一般式(IV)的化合物， [式中，取代基如以下所述般定義：R1：氫原子或C1~C6烷基](2)藉由將具有一般式(IV)的化合物在鹼、或鹼及觸媒的存在下與丙二酸一起加熱，而製造具有一般式(V)的化合物， [式中，取代基如以下所述般定義：R1：氫原子或C1~C6烷基](3)藉由將具有一般式(V)的化合物在酸酐及3級胺的存在下加熱，而製造具有一般式(I)的化合物及具有一般式(II)的化合物。
    [2] 如申請專利範圍第1項之方法，其中R1為甲基、乙基或丁基。
    [3] 如申請專利範圍第1項之方法，其中R1為乙基。
    [4] 如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中(1)所使用的的酸酐為醋酸酐。
    [5] 如申請專利範圍第1至4項中任一項之方法，其中(1)所使用的的酸為順丁烯二酸。
    [6] 如申請專利範圍第1至5項中任一項之方法，其中(2)所使用的鹼為吡啶。
    [7] 如申請專利範圍第1至6項中任一項之方法，其中(2)所使用的觸媒為哌啶或啉。
    [8] 如申請專利範圍第1至7項中任一項之方法，其中(3)所使用的的酸酐為醋酸酐，並且3級胺為三乙胺。
    [9] 一種方法，其係製造具有一般式(VI)的化合物或其鹽之方法， [式中，取代基如以下所述般定義：R1：氫原子或C1~C6烷基]藉由如申請專利範圍第1項之製造之方法製造具有一般式(I)的化合物及具有一般式(II)的化合物之後，使用此具有一般式(I)的化合物及具有一般式(II)的化合物，而製造具有一般式(VI)的化合物或其鹽。
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    TWI543964B|2016-08-01|
    CA2838651C|2016-05-17|
    JPWO2012169475A1|2015-02-23|
    CN103562170A|2014-02-05|
    EP2719677A1|2014-04-16|
    CA2838651A1|2012-12-13|
    IL229801A|2017-11-30|
    WO2012169475A1|2012-12-13|
    CN103562170B|2015-09-02|
    EP2719677A4|2014-12-03|
    BR112013031365A2|2016-11-29|
    US9162971B2|2015-10-20|
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    HUE035366T2|2018-05-02|
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    KR101816337B1|2018-01-08|
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